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 抗急性白血病新药Clofarabine

2004年12月,FDA以快速审批程序批准了一种核苷嘌呤类抗代谢药Clofarabine(Clolar; Genzyme公司生产),用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。这是在近十年里首个批准用于治疗儿童白血病的新药,也是唯一一个在成人应用之前批准用于儿童的新药。白血病,尤其是急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童和青少年当中最常见的恶性肿瘤。经现有药物治疗不能达到或维持完全缓解的ALL患儿预后很差,因此迫切需要新的治疗药物和治疗方法。 Clofarabine,商品名为Clolar,是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制,并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公共同开发。该药是一种新型的抗癌制剂,对多种实体瘤均有作用,对急性白血病尤其有效。 分子式:C10H11ClFN5O3
CA号:123318-82-1

药理作用 Clofarabine 对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明,本品的浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖,体内和体外实验表明,clofarabine 对白血病细胞有细胞凋亡作用,此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强,IC50为5nmol/L,而克拉屈滨的IC50是16nmol/L,氟达屈滨为460nmol/L。

临床前和合并用药实验表明,clofarabine和其它脱氧核苷酸类似物以及其他类型的抗癌药物如依托泊苷(etoposide)一样,能提高正常或异常的人体淋巴细胞中脱氧胞苷激酶的活性,因此能增加抗癌疗效。

在用异体移植的人结肠癌细胞株系进行的体内和体外研究中,clofarabine对肿瘤细胞系HCT116,HT-29,DLD-1和WiDr增殖的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强,平均㏒IC50值分别是0.26,0.35和19umol/L。clofarabine口服给药比静脉注射给药更好,而且clofarabine的疗效随给药频率的增加而增加,在口服剂量为100mg/(kg·d)时,clofarabine就能完全抑制人体结肠肿瘤的肝转移。

给异体移植了人结肠肿瘤HT-9或人前列腺肿瘤PG3的胸腺机能缺乏的裸鼠连续9天单用clofarabine(2.5,5和10mg/kg,tid,ip)或与依立替康(irinotecan,CPT-11)或紫杉醇联合使用,结果表明,3个剂量的clofarabine对PG3均有疗效,而联合用药的疗效比单独用药好,可以明显降低用药的剂量,当clofarabine和紫杉醇的用量分别为2.5和1.25mg/kg时,就能明显延迟肿瘤细胞的生长,且毒性没有增加。

药动学 clofarabine被细胞中的脱氧胞苷激酶代谢为单、双和三磷酸盐的形式,在人类CLL细胞中,其单磷酸和三磷酸形式占大多数,具有活性的三磷酸代谢物达峰值时间为2小时,坪值在2~4小时。

用成年雄性SD大鼠进行的动物体内药代动力学研究表明,用药剂量与其消除速率有关,静脉注射10mg/kg的clofarabine后,药物的清除速度为2.1L/(h·kg);而静脉注射25mg/kg后,清除速度降为1.5 L/(h·kg),这可能是由于代谢饱和之故,药物在两种剂量下的t1/2分别是1.35和1.84h,分布容积分别为3.6L/kg(10mg)和3.2L/kg(25mg)。本品口服生物利用度在50%左右。

Clofarabine在鼠的离体肝组织中的消除速率较慢,首过代谢与克拉屈滨相似,大约为50%。本品从胆汁中以原形排泄的量小于剂量的1%。

临床研究 在一项临床研究中,有25位进行性白血病患儿,其中急性淋巴细胞白血病(ALL)17例和急性骨髓性白血病(AML)8例,接受了本品的治疗。病人每天静脉注射使用clofarabine,剂量为11.25~70mg/m2,1小时内滴完,一个疗程5天,根据病人的反应情况,每2~6周重复一个疗程。用药后的有效率为32%,5位患儿有所好转,3位部分好转,另有4位患儿的白血病细胞数量降低到足以允许进行骨髓移植的水平。实验的最大耐受剂量为52mg/(m2·d),剂量限制性毒性是在70mg/(m2·d)剂量下出现可逆的肝毒性和皮肤疹。最常见的毒副作用是可逆的肝功能异常、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、皮疹和肌痛等。

在另一项多中心、开标记的临床实验中,研究者以52mg/(m2·d)的剂量给ALL和AML患者静脉使用Clofarabine,每天1次,2小时内滴完,5天一个疗程,2~6周重复一次,结果有19位可评估的受试者,其中一位在用药后病情好转,5位部分好转,有效率为32%,另有5位患者的白血病细胞数量降低达到了允许进行骨髓移植的水平。与药物相关的毒性包括发热、中性白细胞减少、皮疹、恶心呕吐及短暂性的肝转氨酶含量升高。

经多项临床研究表明,Clofarabine对儿童急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病确有较好的疗效,可用于顽固性和复发性的ALL和AML,且耐受性良好。

适应症 FDA批准的clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病,至少经过两个方案化疗而效果不理想者。

Clofarabine的优势及特点:
(1)结合了氟达拉滨(Fludarabine)和克拉屈滨(Cladribine)的优点,既抑制DNA聚合酶,又抑制核糖核酸还原酶;
(2)是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的药物;
(3)治疗白血病有效率高。两次常规化疗无应答的患者, 对该药的总反应率为31%;
(4)病人耐受性好,无不可预知的不良反应;
(5)具有潜在广谱抗肿瘤特性。

Clofarabine 除了给患有ALL的儿童提供了一种很有价值的治疗方法外,对AML的治疗也具有实在的功效。在Ⅰ期试验中,16个患有AML的成人中有1个达到了完全缓解,8个患有AML的儿童中有1个达到了完全缓解。而更令人振奋的是在由患有AML成人参加的Ⅱ期试验。一个有31名患有复发性AML成人参加的试验中,8名初次缓解12个月或更长时间但复发的患者,经过clofarabine治疗后有6名获得了完全缓解;初次缓解12个月以内再次复发的11名患者,经过clofarabine治疗后有2名获得完全缓解;12名2次或多次复发的患者有5名获得完全缓解。另一项试验中,27名年龄60-79岁的新诊断AML,但不适合常规方案治疗的患者接受clofarabine治疗,有16名获得完全缓解,而其仅在3个患者身上表现出了3级毒性。在假定clofarabine 能调整阿糖胞嘧啶三磷酸盐在细胞内的蓄积,而且两者还没有重叠毒性的基础上,Faderl和他的同事在Ⅱ期成人试验中把clofarabine和阿糖胞嘧啶联合使用,并发现其对髓性白血病有很好的疗效和耐受性。由于clofarabine 能抑制DNA损伤的修复,因此正进行试验来测试clofarabine与DNA损伤剂联合使用的效果,例如拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和烷化剂。总之,这些初步的研究结果促使对clofarabine 进行更进一步的研究以详细考察其在治疗急性白血病上的作用。

尽管儿童白血病的治愈率比较高,但是专门用于儿童的抗白血病药物还没有。成人用药用于儿童会带来很大的副作用、严重影响儿童的生活质量。Clofarabine作为第一个专门用于儿童白血病的药物,具有重大的意义。并且已经在美国获准快速审批。也证明了其潜在的临床价值。我国每年新增白血病患者4万人,其中一半是儿童。Clofarabine 的开发成功,不但能为广大患儿减少痛苦,也会给企业带来可观的经济效益。

济南贝博app下载医药科技有限公司已完成Clofarabine的合成工艺研究,正进行临床前其他各项研究工作。